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O fiasco da Lancet

Foto: pixabay

Em 4 de junho de 2020, a The Lancet, uma respeitável publicação médica britânica, retirou formalmente um estudo completamente falho sobre o medicamento hidroxicloroquina (HCQ), publicado originalmente em 22 de maio de 2020. O estudo foi liderado pelo Dr. Mandeep R. Mehra, um professor de medicina da Harvard Medical School – e um de seus co-autores foi o Dr. Sapan Desai, CEO da pequena startup de assistência médica Surgisphere, que realizou o estudo. Imediatamente após a publicação, a Surgisphere procurou desviar as acusações de que seus dados eram equivocados, alegando que as restrições contratuais o proibiam de compartilhar seus conjuntos de dados com terceiros para revisão e verificação.

As principais conclusões do estudo foram surpreendentes: o mais crítico, que o uso da HCQ levou a um aumento substancial nas taxas de mortalidade – cerca de 30% – e à ocorrência de arritmias cardíacas em pacientes com COVID-19.

Muitos especialistas imediatamente promoveram o estudo. Steven Nissen, um cardiologista da Cleveland Clinic afirmou: “É uma descoberta muito impressionante e convincente para mim … Com base nessas descobertas e em outras, ninguém deve tomar hidroxicloroquina com ou sem antibiótico, a menos que esteja em um estudo controlado randomizado. Não deve ser usado na população em geral para prevenir ou tratar a infecção pelo Covid-19.” E Eric Topol, um dos principais cardiologistas americanos, twittou que o uso da HCQ estava associado a um “aumento significativo da morte”. O onipresente Dr. Anthony Fauci , chefe de longa data do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, anunciou dias após o estudo da The Lancet, que a HCQ “não era eficaz” contra o coronavírus. A Organização Mundial da Saúde anunciou que estava suspendendo os ensaios clínicos do medicamento (agora felizmente retomado), e logo foi seguido por proibições no uso da HCQ para tratar o COVID-19 pela França, Bélgica e Itália.

Felizmente, a explosão inicial de publicidade favorável não impediu que um grande grupo de pesquisadores da área questionasse suas descobertas. Quase duzentos signatários rapidamente enviaram uma carta aberta aos autores do estudo e Richard Horton, editor da The Lancet, apontando vários defeitos no estudo. A investida começou com a ocultação de dados do Surgisphere, que “não mencionou os países ou hospitais que contribuíram para a fonte de dados e não reconheceu suas contribuições. Um pedido aos autores de informações sobre os centros contribuintes foi negado. ”Além disso, os dados do estudo da Austrália eram inconsistentes com os registros do governo público. Os autores também não realizaram a revisão ética costumeira. Além dessas falhas metodológicas, eles cometeram graves erros substanciais, incluindo um “ajuste inadequado para fatores de confusão conhecidos e medidos (gravidade da doença, efeitos temporais, efeitos no local, dose utilizada)”.

O estudo não foi um ensaio clínico planejado, mas um relatório “retrospectivo, observacional” que dependia da coleta de dados de muitas fontes ao redor do mundo. Como nenhum cuidado foi tomado para garantir que a HCQ e o grupo de controle recebessem os medicamentos ao mesmo tempo, era perfeitamente possível que a amostra do HCQ tivesse um desempenho ruim porque era usada principalmente em pacientes mais doentes. E os resultados poderiam ter sido ainda mais confusos porque as doses diárias médias de hidroxicloroquina nos Estados Unidos eram 100 mg mais altas que as recomendações da FDA, o que poderia levar a um excesso de eventos adversos, incluindo a morte. Ironicamente, no mesmo dia em que o Dr. Fauci criticou a HCQ, um grupo francês liderado pelo Dr. Didier Raoult publicou um estudo que indicava que a HCQ, quando usado em combinação com o antibiótico azitromicina “, foi associado a uma diminuição do risco de transferência para a UTI ou morte… diminuição do risco de hospitalização… e menor duração do derramamento viral” no tratamento em estágio inicial de pacientes com COVID-19.

A retratação coloca em questão o processo editorial da Lancet. Todos os defeitos apontados na carta aberta deveriam ter sido evidentes para os editores antes da publicação do estudo, mas em nenhum momento a retração da Lancet reconheceu explicitamente qualquer falha em seus procedimentos internos. Já foi sugerido mais de uma vez que a Lancet assumiu sua posição precipitada em parte por causa de seu próprio desgosto visceral pelo presidente Donald Trump, que há muito tempo ridiculariza sua defesa da HCQ para afastar o vírus. De fato, em 16 de maio de 2020, a The Lancet publicou um editorial pedindo sua derrota nas eleições presidenciais de 2020.

Mais crucialmente, o desastre do Lancet oferece bons motivos para ser cético em relação à rápida dispensa do Dr. Fauci à HCQ, em contraste com seu abraço ao remdesivir, outro tratamento potencial para o COVID-19, agora em ensaios clínicos. A HCQ se compara favoravelmente ao remdesivir de várias maneiras. A HCQ está disponível a um custo muito baixo na forma genérica e pode ser administrado por via oral. Por outro lado, o remdesivir é um medicamento proprietário atualmente não aprovado, com possíveis efeitos colaterais e sem histórico de benefícios que valem a pena. Além disso, o remdesivir só pode ser administrado por via intravenosa, tornando-o totalmente inadequado para uso em países subdesenvolvidos, onde o controle e o tratamento do COVID-19 apresentam um grande desafio à saúde pública. Dada sua revisão superficial do estudo da HCQ, nos perguntamos o que fazer com o Dr. Fauci. que afirma que os dados iniciais “mostram que o remdesivir tem um efeito claro, significativo e positivo na diminuição do tempo de recuperação”.

O Dr. Fauci continua a apoiar o ensaio clínico duplo-cego em pesquisas sobre tratamentos com COVID-19 em remdesivir, o chamado método-padrão-ouro no qual nem médicos nem pacientes sabem qual grupo de pacientes está recebendo o ingrediente ativo e qual está recebendo um placebo. Certamente, ensaios clínicos duplo-cegos realizados em grandes populações por longos períodos de tempo podem fornecer informações indispensáveis ​​sobre novos medicamentos. Mas o COVID-19 não nos permite o luxo de aguardar o desenvolvimento desses testes dispendiosos e demorados. Hoje precisamos tomar decisões com base nas melhores informações disponíveis.

Esse imperativo explica por que os médicos nos Estados Unidos geralmente prescrevem medicamentos para uso off-label, que incluíram o uso extensivo por vários médicos da HCQ no tratamento do COVID-19. A extensão do uso off-label varia de acordo com o medicamento. O uso médio é de cerca de 20% de todas as prescrições, mas em muitos casos a porcentagem sobe para perto de 50%. De fato, em muitos casos, os usos off-label definem o padrão de atendimento para o tratamento médico adequado. Essa situação surge porque, de acordo com as leis atuais, o FDA tem o poder de determinar quais medicamentos entram no mercado, mas não pode dizer aos médicos como usá-los em suas próprias práticas, uma vez que sejam disponibilizados. Todos os candidatos a usos off-label passaram por estudos clínicos de estágio um que estabelecem que eles podem ser tolerados pelos pacientes em altas doses.

No entanto, no lugar do processo formal de aprovação de medicamentos de cima para baixo e lento, os usos off-label são desenvolvidos por ajustes incrementais na prática padrão. Como os medicamentos envolvidos em usos off-label como a HCQ estão no mercado há muitos anos, eles também representam um risco reduzido de efeitos colaterais a longo prazo – efeitos colaterais que podem ser perdidos mesmo nos ensaios clínicos duplo-cegos mais abrangentes, que são necessariamente de curto prazo.

Portanto, há evidências de que a HCQ é eficaz, provavelmente em pessoas com sistema imunológico hiperativo, no tratamento de alguns dos efeitos colaterais comuns do COVID-19. Muitas vezes, os melhores resultados surgem quando usados ​​com azitromicina, como sugerido no estudo francês, ou zinco, conforme manifestado também em outros estudos. Esses resultados devem ser contrastados com um cuidadoso estudo duplo-cego publicado no New England Journal of Medicine (NEJM), que não encontrou diferenças significativas entre a HCQ e um grupo controle para uma profilaxia pré-exposição ao COVID-19 que não emparelhava a HCQ com outros drogas.

Como uma ilustração de como o uso off-label é desenvolvido, o Dr. Vladimir Zelenko, de Nova York, relatou bons resultados para seu paciente com a proposição a seguir:

  1. Hidroxicloroquina 200 mg duas vezes ao dia, por 5 dias;
  2. Azitromicina 500 mg uma vez ao dia, por 5 dias;
  3. Sulfato de zinco 220 mg uma vez ao dia, por 5 dias.

Suas reivindicações estão de acordo com as dos estudos mais convencionais, mesmo que ele tenha sido fortemente atacado por seus métodos idiossincráticos.

Mas, por uma questão de argumentação, suponhamos que a metodologia do Dr. Zelenko seja seriamente falha. Outros médicos podem modificar seu protocolo para que as informações sobre a eficácia e segurança dos medicamentos sejam provenientes de várias fontes que podem ser combinadas fora da estrutura da FDA. Alguns anos atrás, escrevi um artigo intitulado “Against Permititis”, que argumentava que as organizações voluntárias deveriam ter permissão para regular o uso de medicamentos contra o câncer. Essas organizações voluntárias, como a National Comprehensive Cancer Network (NCCN), pode coordenar as informações de maneiras que o lento FDA não espera corresponder. O FDA depende de dados domésticos e suspeita profundamente de dados estrangeiros. Além disso, o FDA não possui meios efetivos para atualizar continuamente as informações diariamente ou mesmo semanalmente. Por outro lado, a NCCN pode oferecer informações sobre as combinações e sequências ótimas em que vários medicamentos devem ser utilizados, informações essenciais para fazer julgamentos clínicos eficazes.

Se a HCQ acabará sendo eficaz no tratamento do COVID-19, não posso dizer. Mas devemos tomar cuidado com os possíveis vícios do planejamento central. As práticas informais em torno dos usos fora do rótulo têm um toque Hayekiano distinto, porque se baseiam na coordenação voluntária de entidades privadas – muito ridicularizadas por estatísticas progressistas superconfiantes.

Para dar um exemplo, uma peça tendenciosa da New Yorker, de Steve Coll, publicada em 29 de março de 2020, “O significado do charlatão de coronavírus de Donald Trump”, levou o presidente a endossar a HCQ. Enquanto isso, Coll elogia o governador de Nova York, Andrew Cuomo, como o exemplo do líder ideal, sem notar que Cuomo, é claro, está operando como um ditador individual. Perdido no escopo de Coll para Cuomo, foi o fato de que dias antes, o governador ordenou que as casas de repouso estatais admitissem pacientes positivos para COVID-19, um decreto que permaneceu em vigor por mais de um mês. Os dados atuais indicam que Nova York sofreu mais de 6.000 mortes por COVID-19 em casas de repouso até o momento.

Claramente, não precisamos de mais instâncias de controle de cima para baixo para regular a prática da medicina.


Richard A. Epstein – Professor sênior do Hoover Institution, professor de direito da Faculdade de Direito da Universidade de Nova York e professor da Universidade de Chicago.

Fonte: Hoover Institution – Junho/2020.